La guerre bactérienne : La grande oubliée des livres d’Histoire


Vingt-cinq mille personnes décèdent chaque année en Europe du fait de la survie des bactéries pathogènes aux traitements antibiotiques. Si tout le monde a entendu parler de la résistance bactérienne, des lettres de bactéries retrouvées sur le front nous révèlent l’importance de la persistance. Découvrez ces témoignages des forces de l’Alliance Bactérienne et plongez dans les dessous d’une guerre opposant bactéries aux humains.
Et si l’ennemi, c’était nous ?



Colonel Bactérion
Chef d’état-major de l’Alliance Bactérienne au Président Bactènne. Monsieur le Président, Les troupes de l’Alliance Bactérienne tiennent bon sans faillir face au système immunitaire humain. Mais ces satanés humains nous attaquent désormais avec des armes chimiques, terribles et déloyales : les antibiotiques. Ces armes déciment nos valeureux soldats chaque jour. Elles font aussi des dégâts collatéraux chez les civils, des bactéries autochtones qui peuvent être bénéfiques aux hommes et définies par l'Alliance comme “bactéries commensales”. Notre ennemi est égoïste. Il n’hésite pas à tuer au sein de ses alliés. Mais n'ayez crainte, Monsieur le Président, notre armée compte désormais des sous-unités d’élite appelées Bactéries Persistantes. Elles se tapissent dans l’ombre, comme endormies, le temps que les attaques d’antibiotiques ou du système immunitaire passent. Nous avons appliqué la stratégie décidée en Conseil de guerre, ordonnant à nos soldats de mettre en place les modifications prévues. Ces modifications sont non définitives et ne modifient pas la séquence de l’ADN, cette molécule qui contient toute l'information génétique permettant le développement et le fonctionnement des êtres vivants. Ainsi, nos troupes passeront en croissance lente, pourront alors surmonter les agressions et passer inaperçues lors des attaques chimiques. Au prix de la suspension de leur croissance, elles survivront en territoire ennemi en attendant de se réveiller pour poursuivre le combat une fois que l’attaque antibiotique sera dissipée. Je ne détaillerai pas ici les différentes tactiques de persistance de nos unités d’élites dont la stratégie et le courage nous assurent le maintien de nos effectifs et de nos positions. Ce sont là des données qui requièrent la confidentialité du prochain Conseil de l’Alliance Bactérienne. Dans l'attente , je vous adresse respectueusement le plan actualisé des zones de combat.
Colonel Bactérion

Localisation des zones de combat


***


Staphylococcus aureus, soldate de l’Alliance Bactérienne, morte au combat lors d’une offensive ciblée sur le territoire cutané. Dans une lettre destinée à sa mère, retrouvée après l’offensive, elle se livre sur la stratégie employée par son régiment pour survivre et ses conséquences.

Ma très chère mère,

Il y a quelques jours, nous nous sommes trouvées dans une situation désespérée mais nous avons réussi à nous retrancher dans un dernier espace de survie. Désormais, à l’abri, je peux trouver un peu de temps pour te raconter le déroulé de ces dernières journées par cette lettre, qui, je l’espère, te parviendra.

Il y a 2 jours, nous avions vu une brèche cutanée. Nous sommes entrées en territoire ennemi. La première riposte ne s’est pas faite attendre…cellules phagocytaires, lymphocytes… la première vague du système immunitaire… l’armée de l’organisme ennemi entraînée pour nous détruire. Nous avons dû nous replier rapidement dans une zone sous-cutanée avec des aspérités, parfaite pour nous réfugier. Nous comptions déjà beaucoup de pertes. Mon amie n’a pas pu s’en sortir … Les cellules phagocytaires, capables de nous ingérer pour nous détruire l’ont complètement dévorée. J’ai dû me ressaisir. L’officier avait donné le signal de formation d’un biofilm. C’est une stratégie de défense, qui nous permet de créer comme une forteresse nous permettant de résister aux assauts de l’organisme ennemi. La situation était presque désespérée, et nous tâtonions, noyées sous les attaques, dans l’espoir de trouver une zone où nous pourrions adhérer et former notre biofilm. Après de longues recherches et de nombreuses pertes, nous avons trouvé une zone idéale pour notre affinité avec l’eau et notre charge électrique. Nous avons sans délai produit des adhésines, ces armes protéiques qui nous permettent de nous coller à la surface et entre nous. Nous nous sommes agglutinées et multipliées. Dans ces situations, la proximité est vitale. Soudées, nous fîmes face aux renforts ennemis, redoutant la contre-attaque, attendant d’être submergées par les antibiotiques. Nous avons alors redoublé d’efforts pour produire de la matrice extra-cellulaire. C’est une sorte de barricade de protéines, de sucres et de polyalcools qui enrobe l’extérieur de notre membrane et qui complète notre biofilm. Épuisées, décimées, nous avons cependant réussi notre mission. Nous sommes maintenant cachées dans notre forteresse, le biofilm qui peut maintenant croître et s’épaissir. Des bactéries d’un régiment de Staphylocoques epidermidis nous ont rejointes hier, nous voilà biofilm polymicrobien. Un biofilm, plusieurs régiments distincts.

Formation d'un biofilm

Maintenant, nous sommes à l’abri des armes ennemies. Nous pouvons résister 1 000 fois mieux aux antibiotiques que si nous étions sans protection. Nous sommes comme dissimulées sous un réseau très serré de barbelés empêchant leur pénétration. Cela nous permet également d’être hors d’atteinte du système immunitaire, n’étant plus visibles pour les cellules ennemies. L’ennemi n’a plus de trace de notre présence. Il arrête de se battre, croyant l’infection terminée. Mais nous sommes là.

Parmi nous se trouve un commando d’élite de bactéries persistantes. Leur effectif est ridicule et représente moins d’un pour cent d’entre nous. Au premier abord, elles ne semblent pas différentes de nous ; génétiquement, nous sommes identiques. Mais je les ai observées, elles semblent être capables de faire ressortir tout leur potentiel dans les conditions de malnutrition comme celles auxquelles nous devons actuellement faire face. C’est comme si elles entraient en hibernation pendant une durée indéterminée pour prendre des forces. On dort à l’abri, mais on mange mal, et peu d’entre nous survivront très longtemps. Il n’y a que celles-là, l’élite, qui pourront se réveiller, reprendre leur division et leur croissance, mais nous ne savons pas quand. Ce jour-là, l’ennemi aura baissé sa garde.

Pour l’instant nous attendons… puis nous attaquerons.

Le cœur me manque. A quelques micromètres de moi, je le sais, la surface est jonchée de cadavres. J’espère malgré tout que notre combat aura su inspirer les populations locales, et que notre attaque, occupant pour un temps le système immunitaire, n’aura pas été vaine.

Avec tout mon amour, Staphylococcus aureus


***


Escherichia coli vivait en paix avec l’ennemi quand l’Alliance Bactérienne s’est créée. Elle s’est alors engagée lors du soulèvement opportuniste et a participé à l’invasion de la vessie depuis l’intestin, jusqu’à périr lors d’une attaque chimique antibiotique. Cette lettre adressée à sa sœur est le seul témoignage de son épopée funeste.

Ma chère sœur,

Quand tu liras cette lettre, je serai morte. Voilà mes derniers mots, afin que tu saches pourquoi.

Notre population a vécu pendant des années en paix avec l’ennemi dans l’intestin, où comme tu le sais, les tensions avec les autres populations sont vives. Mais, il n’y a pas longtemps, tout a changé : ces tensions millénaires que l’ennemi exerçait en régulant notre nombre se sont apaisées. En effet, nous avions entendu parler de la création de l’Alliance Bactérienne.

Une brèche temporaire avait permis à des Aureus, des bactéries étrangères, de s’infiltrer sous la peau et d’attaquer l’ennemi. Peu après, les défenses immunitaires de l’ennemi, parties combattre sur ce front, se firent moins menaçantes; et libérées de cette surveillance, nous avons rallumé la flamme patriotique que nous avions étouffée pendant tant d’années sous le joug de l’ennemi. Nous avons alors rejoint l’Alliance Bactérienne.

J’étais l’une des premières à me porter volontaire ! Sortant de l’intestin en nous multipliant, profitant de la faiblesse de l’ennemi, nous avons envahi la vessie sans rencontrer de menaces, et nous y avons installé notre camp après cette victoire éclair.

Mais nous étions un peu plus nombreuses à chaque heure, et notre nombre attisa l’inflammation des tissus. Deux jours plus tard, l’ennemi, alerté, riposta avec une violence inouïe par une attaque antibiotique. Heureusement, nos défenses étaient en place : nous avions produit un biofilm, à l’épreuve de l’artillerie antibiotique.

Mais cela ne suffisait pas, alors nous avons commencé à produire de l’indole en grande quantité. Toi qui vis loin de la guerre, tu ne sais sûrement pas ce dont il s’agit: l’indole est une substance que nous sommes capables de produire, principalement en période de stress, et d’utiliser comme agent dopant. En période de guerre, c’est un moyen pour nous de survivre aux attaques chimiques : l’indole agit sur nos informations génétiques, nos capacités innées, via notre ADN. Elle nous permet d’augmenter à la fois notre force, en augmentant notre virulence et notre capacité à attaquer l’ennemi, mais aussi notre résistance à de nombreux sévices de la guerre : les armes chimiques, l’environnement acide, les toxines et la chaleur. En effet, l’indole nous permet de sur-activer un système nommé la glutamine decarboxylase, qui permet de réduire l’acidité, et de rejeter les substances toxiques hors de nous.

L’indole, molécule au rôle primordial mais encore méconnu

L’indole, molécule au rôle primordial mais encore méconnu

Néanmoins, l’attaque chimique est trop puissante. Si nous produisons de l’indole, c’est surtout afin de promouvoir la mise en place d’unités persistantes parmi nous. Ces bactéries ralentissent leur métabolisme, leur permettant de survivre aux antibiotiques, et ne bougent plus, feignant la mort. Elles sont notre dernier espoir, celles qui resteront après nous, et qui reprendront notre combat.

Mais je ne suis pas l’une d’elles. Tandis que le bombardement se prolonge, nous continuons à solidifier le biofilm, survivant tant bien que mal dans cette atmosphère épouvantable. Je sens la pluie chimique ronger mon corps ; je sens mon métabolisme dérailler ; je sens ma dernière heure arriver.

Quand tout ceci sera terminé, quand l’ennemi pensera s’être débarrassé de nous, nos camarades sortiront de leur torpeur et viendront reprendre ce qui nous appartient. Déjà, nos espions de l’Alliance ont infiltré leurs positions, et doivent être en train de préparer le terrain pour le réveil des Persistantes, même si nous ne savons pas quand les conditions de leur réveil seront réunies. Nous voyons à long terme, et nous gagnerons. Je regrette juste de ne plus être là pour le voir.

Mes dernières pensées te reviennent,

Escherichia coli


***


La guerre des tranchées atteint son paroxysme, avoir des informations sur le camp adverse devient indispensable à l’Alliance Bactérienne. Le commando d’espionnage est alors mis en place, et Mycobacterium tuberculosis est recrutée. Elle écrit une lettre à sa fille afin de lui livrer ses secrets de persistance.

Ma chère fille,

Aujourd’hui tu as grandi, et la guerre ne semble pas vouloir s’achever. Comme ton départ au front approche, je t’écris cette lettre pour te faire part de mes conseils.

Sache qu’en temps de guerre, faire tomber l’ennemi ne se limite pas à l’assaillir sans relâche. On dit souvent que la meilleure façon de le combattre est de connaître ses points faibles.

Nous sommes en mission d’infiltration dans la trachée pulmonaire humaine depuis plusieurs semaines, véritable tranchée au cœur du territoire ennemi. Entrées par la voie respiratoire en nous associant à des aérosols, nous nous sommes installées en 3ème ligne, là où les soldats du système immunitaire n’ont pas idée de venir nous chercher. Cette position nous permet de nous renseigner au mieux sur les tactiques militaires de l’adversaire.

Organisation Tranchée

Les cellules macrophages alvéolaires, vigiles du système immunitaire humain, ne cessent de patrouiller dans la zone. En nous trouvant, elles nous dévorent et digèrent dans des sacs toxiques à l’intérieur d’elles, les phagosomes. Leur toxicité provient de la protéine v-ATPAse qui pompe des éléments acides vers l’intérieur. Nous avons pu la bloquer grâce à d’autres protéines que nous produisons, les sphingosines kinases. Nous avons aussi bricolé des protéines CISH, capables de détruire les v-ATPases déjà formées. Ainsi, en réduisant cette pompe en miettes, les éléments empoisonnant ces sacs ne sont plus importés.

Grâce à ces stratégies, les phagosomes tant redoutés des macrophages ne se forment plus ou alors sont présents mais deviennent inoffensifs. Malgré cela, nous restons retenues prisonnières par ces cellules, dans ces cellules ! En plus, d’autres acteurs du système immunitaire sont venus prêter main forte, en se mobilisant autour du macrophage, formant ainsi un “granulome”, une vraie forteresse cellulaire blindée, d’où personne ne peut s’échapper.

Composition d'un granulome

Suite à ces captures, la tension devient palpable, l’ennemi est désormais conscient de la présence d’infiltrées au sein de la tranchée. Il est indispensable de faire profil bas, nous avons alors profité de ces granulomes pour nous nicher et entrer en état de latence: état dans lequel la majorité des processus vitaux sont ralentis. Plus aucun signe de vie, aucun bruit, nous persistons en silence …

Les jours passent et la faim se fait davantage ressentir. Subsister est le seul moyen de mener à bien notre mission. Nous nous sommes maintenues en profitant des réserves des cellules où nous sommes enfermées. Ce n’est certes pas un festin, mais dans ce paysage de mort, cela nous fait sentir vivantes.

Je ne te l’ai pas dit, mais parmi l’escadron de l’ennemi, les cellules macrophages ne sont pas les seules à maintenir l’ordre au sein de la tranchée. A leurs côtés, il y des cellules dendritiques jouant un rôle similaire : elles nous engloutissent, sans forcément nous achever. L’avantage qu’elles confèrent à notre persistance est de favoriser notre sortie des poumons. Lorsqu’elles se déplacent dans l’organisme pour atteindre les foyers infectieux (les différentes zones de combat où d’autres bactéries de l’Alliance affrontent notre adversaire commun), ces cellules empruntent les vaisseaux sanguins. Le chemin de la circulation sanguine sillonne plusieurs autres organes, cela nous a permis de nous infiltrer plus profondément dans le territoire ennemi. Certes, nous nous sommes éloignées de la trachée mais nous nous sommes propagées ailleurs, nous avons gagné du terrain !

Tu te demandes certainement à quoi bon persister, si l’on doit rester d’éternelles prisonnières de ces cellules. Nos alliées peuvent agir sur d’autres secteurs, la convergence de forces de nos multiples unités bactériennes est capable de fragiliser le système immunitaire humain ! C’est lorsque ce dernier s’affaiblit que nous nous réveillons et libérons de ces satanés granulomes. Maintenant, nous sommes à nouveau capables de nous disperser, nous multiplier et surtout, transmettre les informations récoltées.

Lorsque tu recevras cette lettre, notre mission aura été un succès. Quant à toi, le moment venu, tu devras te rappeler de chacune de ces stratégies de persistance, afin d’avoir une longueur d’avance. Cependant ma chère fille, ne sous-estime jamais ton ennemi, car aujourd’hui nous avons peut être remporté une bataille, mais nous n’avons toujours pas gagné la guerre… 

Ta mère qui t’aime fort,

Mycobacterium tuberculosis


Epilogue :

Peu importe de quand datent les lettres que vous venez de lire, sachez qu’elles auraient pu être écrites aujourd’hui ou même demain. Si, grâce à la Recherche, les traitements n’ont jamais été aussi nombreux, en réponse, les stratégies de résistance et de persistance des bactéries n’ont jamais été aussi développées qu’à l’heure actuelle. Comme le jeu du chat et de la souris, cette guerre n’aura probablement jamais de fin : mais c’est peut-être là, dans ces luttes, que se joue l’équilibre et l’évolution du monde.


Bibliographie :

Lettre 1, Colonel Bactérion

Sources littéraires

Lettre de Charles de Gaulle à Lyndon B. Johnson (7 mars 1966), site de “L’infrastructure de recherche CVCE.eu de l’Université du Luxembourg”

REPUBLIQUE FRANCAISE./ RAPPORT MILITAIRE./ Les opérations militaires engagées aujourd’hui ont été interrompues par la nuit., site “Les Musées de la ville de Paris.”

Sources scientifiques

Les bactéries persistantes peuvent aggraver le problème, site du “Programme National de Recherche”

Lettre 2, S.aureus :

Sources littéraires

Lettres de poilus, site des “Archives de Lettres de Poilus de Vendée”

Sources scientifiques

⇒ Cours de Microbiologie de Mme Karczinski dans le cadre du BTS Analyse en biologie médicale.

Infections associées aux biofilms : Quelles perspectives thérapeutiques issues de la recherche fondamentale ? , Med Sci (Paris) 2012 ; 28 : 727–739 , site “medecinesciences.org”.

Les biofilms bactériens, Bull. Acad. Vét. France — 2006 – Tome 159 – N°3 , site de “L’ACADÉMIE VÉTÉRINAIRE DE FRANCE”

Lettre 3, E. coli

Sources scientifiques

Les Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC), site de l’“Agence Nationale de Sécurité de l’Alimentation, de l’Environnement et du Travail”.

ESCHERICHIA COLI ENTÉROHÉMORRAGIQUES (ECEH), site de l’institut Pasteur.

Articles scientifiques

Les différents travaux d’Hannah Dorne Gaimster, a propos de l’indole chez E. coli:

High level indole signaling in Escherichia Coli (https://www.repository.cam.ac.uk/bitstream/handle/1810/245706/hdg%20hardbound.pdf?sequence=1 )

Regulation of Indole Signalling during the Transition of E. coli from Exponential to Stationary Phase. , Gaimster, Hannah & Summers, David. (2015), PloS one. 10. e0136691. 10.1371/journal.pone.0136691. (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136691)

Signaling-mediated bacterial persister formation. , Vega, N., Allison, K., Khalil, A. et al., Nat Chem Biol 8, 431–433 (2012) doi:10.1038/nchembio.915 ( https://doi.org/10.1038/nchembio.915 )

Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli. , Keren I, Shah D, Spoering A, Kaldalu N, Lewis K., J Bacteriol. 2004;186(24):8172–8180. doi:10.1128/JB.186.24.8172-8180.2004 (https://doi.org/10.1128/JB.186.24.8172-8180.2004 )

Escherichia coli Biofilms., Beloin C., Roux A., Ghigo J.M. (2008), In: Romeo T. (eds) Bacterial Biofilms. Current Topics in Microbiology and Immunology, vol 322. Springer, Berlin, Heidelberg (https://doi.org/10.1007/978-3-540-75418-3_12)

Bacterial Biofilms: A Common Cause of Persistent Infections, J. W. Costerton, Philip S. Stewart, E. P. Greenberg, Science21 May 1999 : 1318-1322 (https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1318 )

Bacterial persistence: a model of survival in changing environments. , Kussell E, Kishony R, Balaban NQ, Leibler S. , Genetics. 2005;169(4):1807–1814. doi:10.1534/genetics.104.035352 ( https://doi.org/10.1534/genetics.104.035352 )

Medical and economic impact of extraintestinal infections due to Escherichia coli: focus on an increasingly important endemic problem, Thomas A. Russo, James R. Johnson, Microbes and Infection, Volume 5, Issue 5, 2003, Pages 449-456 ( https://doi.org/10.1016/S1286-4579(03)00049-2)

Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli, a Common Human Pathogen: Challenges for Vaccine Development and Progress in the Field. , Poolman JT, Wacker M., J Infect Dis. 2016;213(1):6–13. doi:10.1093/infdis/jiv429 (https://doi.org/10.1093/infdis/jiv429 )

Specialized Persister Cells and the Mechanism of Multidrug Tolerance in Escherichia coli, Iris Keren, Devang Shah, Amy Spoering, Niilo Kaldalu, Kim Lewis, Journal of Bacteriology Dec 2004, 186 (24) 8172-8180; DOI: 10.1128/JB.186.24.8172-8180.2004 ( https://doi.org/10.1128/JB.186.24.8172-8180.2004 )

Selective Target Inactivation Rather than Global Metabolic Dormancy Causes Antibiotic Tolerance in Uropathogens, Lee W. Goneau, Nigel S. Yeoh, Kyle W. MacDonald, Peter A. Cadieux, Jeremy P. Burton, Hassan Razvi, Gregor Reid, Antimicrobial Agents and Chemotherapy Mar 2014, 58 (4) 2089-2097; DOI: 10.1128/AAC.02552-13 (https://doi.org/10.1128/AAC.02552-13 )

What defines extraintestinal pathogenic Escherichia coli?, Christian-Daniel Köhler, Ulrich Dobrindt, International Journal of Medical Microbiology, Volume 301, Issue 8, 2011, Pages 642-647 ( https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2011.09.006)

Lettre 4, M.tuberculosis:

Articles scientifiques

Mycobacterium-countaining phagosomes are accessible to early endosomes and reflect a transitional state in normal phagosome biogenesis, Sturgill-Koszycki et al. The EMBO Journal, 1996. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9003772)

Mycobacterium avium- and Mycobacterium tuberculosis-countaining vacuoles are dynamic, fusion-competent vesicles that are accessible to glycosphingolipids from the host cell plasmalemma, Russell DG et al. The Journal of Immunology 1996.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8648123)

⇒ Mechanisms of mycobacterial persistence in tuberculosis, David J. Kusner*. Clinical Immunology 114 (2005) 239– 247, 9 September 2004.(https://doi.org/10.1016/j.clim.2004.07.016)

Constrained intracellular survival of Mycobacterium tuberculosis in human dendritic cells, Tailleux L et al. The Journal of Immunology 2003. (https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.4.1939)

Molecular mechanisms regulating persistent Mycobacterium tuberculosis infection, Zahrt TC et al, Microbes and Infection (Volume 5, Issue 2, February 2003, Pages 159-167). (https://doi.org/10.1016/s1286-4579(02)00083-7)

⇒ Survival perspectives from the world’s most successful pathogen, Mycobacterium tuberculosis, Suzanne M Hingley-Wilson et al. Nature Immunology 2003.(DOI: 10.1038/ni981)

⇒ Rôle des cellules dendritiques humaines dans la tuberculose : protecteur ou non protecteur ?, J.L.Hermann et al. Revue des Maladies Respiratoires / vol23 n° SUP3, Juin 2016. (Doi:RMR-06-2006-23-SUP3-0761-8425-101019-20064019)

Metabolic principles of persistence and pathogenicity in Mycobacterium tuberculosis , Sabine Ehrt, Dirk Schnappinger and Kyu Y. Rhee. Nature Reviews Microbiology 2018. (doi: 10.1038/s41579-018-0013-4)

⇒ The Immune Escape Mechanisms of Mycobacterium Tuberculosis, Weijie Zhai et al. International Journal of Molecular Science, 15 January 2019.(doi: 10.3390/ijms20020340)

Comparative label-free lipidomic analysis of Mycobacterium tuberculosis during dormancy and reactivation, Sajith Raghunandanan, Leny Jose, Vipin Gopinath & Ramakrishnan Ajay Kumar. Nature Scientific Reports, March 2019.(https://doi.org/10.1038/s41598-019-40051-5)

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